生命体系中蛋白质的精准调控是维持健康的基础。蛋白质作为细胞的关键功能单位，其表达失衡或功能异常往往与疾病发生密切有关。当某些蛋白质不恰当的时间、组织中过量表达，或其功能发生异常改变时，生命体的动态平衡会被打破，进而推动多种疾病的发生与进展。因此，如何在复杂生命体系中精准识别并清除“致病蛋白”，成为化学生物学与生命科学领域的重要课题。传统的靶向蛋白质降解技术为此提供了新思路：通过调控靶蛋白的泛素化修饰，利用细胞内天然的蛋白酶体系统实现选择性降解。然而，该技术在体内应用仍有明显局限。由于难以同时实现时间与空间的精确控制，既可能导致降解效率下降，也可能带来脱靶效应，干扰正常蛋白功能并引发难以预料的副作用，从而影响临床转化。为突破该难题，汪铭团队将超分子化学与蛋白质化学生物学的思路相结合。研究人员采用金属－有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定且表面可功能化的超分子纳米粒子，并在其表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，构建出超分子靶向嵌合体（SupTAC），从而实现对靶蛋白泛素化与降解过程的更精细调控。SupTAC具有多上优势。首先，它具备可编程性：通过更换不同的靶蛋白招募配体，可实现多种蛋白的协同降解，满足不同致病蛋白清除需求。其次，它具有组织选择性：通过调控表面理化性质及体内受体识别作用，团队已建立在肺、肝等特定组织中实现靶蛋白降解的方法。在肺部靶向降解长链酰基辅酶A合成酶的实验中，SupTAC显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡与炎症反应，显示出治疗潜力。更关键的是，团队引入生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行“锁定－激活”的化学设计，使SupTAC可在外源小分子触发下实现原位激活，从而在特定时间窗口内完成精准降解。这一设计弥补了传统技术难以精确把控降解时机的短板，使时空可控的蛋白质降解在体内应用上更更。实验数据表明，SupTAC在包括非人灵长类动物在内的多种模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解能力，提示其具备一定跨物种适用性，也为后续临床转化提供了依据。
这项成果从基础研究的原创突破出发，提出了更具可控性的蛋白质降解策略，展示了从概念到可应用技术的跨越。在全球生物医药竞争加速的背景下，中国科学家以系统化的交叉创新回应蛋白质动态调控该关键挑战，为重大疾病治疗提供了新的路径，也表明了我国在前沿交叉学科方向的持续布局。随着技术转化推进，精准医疗的实现有望再向前迈进。