肿瘤治疗领域，如何精准诱导癌细胞死亡一直是国际研究的难点；铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，其调控机制被认为可能为肿瘤治疗带来新的突破。长期以来，学界主要掌握GPX4通路这个经典调控路径。2019年，FSP1蛋白被鉴定为独立于GPX4的“第二刹车系统”，为靶向治疗提供了新的切入点。此次由基础医学院初波教授团队领衔的研究取得三上进展：首先，团队利用X射线衍射技术首次解析FSP1与辅酶CoQ1的复合物晶体结构，在2.2埃分辨率下定位其羧基端同源二聚体的活性位点，并揭示电子从FAD辅基向CoQ10传递的空间构象。这一结构结果也解释了此前发现的icFSP1抑制剂为何能够通过诱导相分离使该蛋白失活。 更具转化意义的是，团队发现中间产物6-OH-FAD具有“双重作用”。实验显示，该分子既可作为电子传递载体参与催化反应，也可在游离状态下直接中和脂质自由基。该发现为设计“既削弱肿瘤细胞自我保护、又增强氧化应激”的双效药物提供了新的思路。 从研究脉络看，这一成果与团队既往工作一脉相承。团队历时五年搭建“代谢重编程—铁死亡调控—肿瘤干预”的研究框架，并在《自然·细胞生物学》等期刊发表系列成果，证实调控NADPH代谢流可显著提高癌细胞对铁死亡的敏感性。此次结构生物学层面的关键突破，使基础机制与潜在临床应用之间的路径更为明确。 业内专家指出，相较于传统放疗化疗，靶向铁死亡的治疗策略有望提升肿瘤细胞选择性并降低不良反应。随着FSP1催化机制被深入阐明，未来或可探索面向乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤的联合用药方案。目前，基于该成果的抑制剂筛选平台已启动建设，涉及的专利布局也在推进中。
此次研究加深了对铁死亡及其调控机制的理解，并为精准医学背景下的靶向药物研发提供了重要的理论依据。面向未来，随着基础研究与转化应用的持续衔接，有望为重大疾病治疗带来更多可落地的新策略。