问题——乙肝仍是全球公共卫生难题，治愈率长期偏低； 乙型肝炎病毒感染仍对公共健康构成持续挑战。数据显示，全球约有近3亿慢性乙肝感染者，部分患者可进展为肝硬化、肝衰竭乃至肝癌。临床上长期以来主要依赖核苷（酸）类似物维持病毒学抑制，或以聚乙二醇干扰素进行有限疗程治疗，但“功能性治愈”（通常指HBsAg持续消失并维持病毒学阴转）总体比例不高，治愈率不足10%的现实制约着降低远期并发症风险的努力。如何保持安全性的前提下——提高HBsAg丢失率——成为乙肝治疗研发的核心课题。 原因——病毒抗原长期存在导致免疫疲惫，单一手段难以同时解决“病毒产物”与“免疫失衡”。 慢性乙肝难治的关键之一，在于病毒有关抗原长期高水平存在，造成机体抗病毒免疫反应低下或“疲惫”。传统抗病毒药物虽能抑制病毒复制，却难以显著降低表面抗原负荷；而单纯依靠免疫治疗，又常受限于患者免疫基础与安全性边界。业内普遍认为，提高功能性治愈率需要“双轮驱动”：一上尽可能降低抗原负荷，为免疫恢复创造条件；另一方面通过适度免疫调节，重新激活机体对病毒的清除能力。 影响——联合方案临床终点上实现突破，为提高功能性治愈率提供新的证据链。 2024年12月4日，由南方医科大学南方医院侯金林教授与罗氏公司研究人员等牵头，联合复旦大学附属华山医院张文宏教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、吉林大学第一医院华瑞教授、四川大学华西医院唐红教授等团队，在《新英格兰医学杂志》在线发表研究，系统评估Xalnesiran单用或联合免疫调节剂在慢性乙肝治疗中的疗效与安全性。 研究纳入既往已接受核苷（酸）类似物治疗并获得病毒学抑制的慢性乙肝患者，随机接受Xalnesiran联合免疫调节剂或对照治疗，以治疗结束后24周的HBsAg丢失率作为主要终点。结果显示，联合治疗组HBsAg丢失率显著高于对照组，功能性治愈率首次突破30%。在基线HBsAg较低（如HBsAg＜1000 IU）的部分人群中，治愈率深入提升至47%。同时，研究未提示新的严重安全性信号，整体不良反应可控，为后续扩大验证奠定基础。 从作用机制看，Xalnesiran属于小干扰RNA分子，通过精准作用于乙肝病毒基因组中保守区域，促进相关mRNA降解，从源头减少病毒蛋白表达，降低抗原负荷；免疫调节剂则通过激活先天免疫相关通路（如TLR7）促进抗病毒免疫反应恢复。前者侧重“削峰降负”，后者强调“唤醒免疫”，两者形成互补，提供了提高HBsAg丢失率的合理生物学解释。 对策——以平台化临床设计推动多路径验证，探索可复制的联合治疗策略。 该研究采用多中心、随机、双盲的设计思路，并以平台化方式同步评估不同组合策略，包括Xalnesiran单药、Xalnesiran联合免疫调节剂、以及与聚乙二醇干扰素等方案的比较。此做法有助于在统一框架下快速筛选更具潜力的组合路径，并围绕HBsAg下降幅度、血清学转换、组织学改善等次要终点形成多维证据，为临床决策提供更完整的信息。 面向临床应用层面，业内人士指出，未来若要将“30%以上”由研究结果转化为可及的真实世界获益，仍需在患者分层、疗程优化、随访标准与风险管理各上进一步细化：一是明确哪些人群更可能获益，尤其是不同HBsAg水平、感染史与免疫状态差异对疗效的影响；二是优化用药节奏与联合窗口，平衡疗效与安全性；三是建立更可操作的预测应答指标体系，为个体化治疗提供依据。 前景——从“罕见结局”走向“可期待目标”，仍需跨越人群差异与长期随访两道关口。 此次突破表达出积极信号：慢性乙肝治疗正从单纯抑制病毒复制，迈向以功能性治愈为导向的综合策略。，也需看到挑战依然存在。研究显示，对于基线HBsAg较高的人群，治疗响应仍有提升空间，提示疾病异质性明显，尚难以“一种方案覆盖所有患者”。此外，功能性治愈的长期稳定性、停药后复燃风险、以及对肝硬化与肝癌发生率的远期影响，仍需要更长时间随访与更大样本研究验证。 综合来看，小核酸药物与免疫调节策略的协同，为乙肝治疗提供了新的技术路线，也有望推动产业链在药物研发、诊断标志物与随访管理等上形成联动。随着更多临床数据积累与监管评估推进，功能性治愈率有望在可控安全性前提下继续提升。
这项研究为乙肝患者带来新希望，也为全球传染病防治提供了重要参考。小核酸药物等技术的发展正推动乙肝功能性治愈从“罕见”变为“可及”。科学创新与国际合作将继续助力人类战胜重大疾病挑战。