2022年发生的乌克兰冲突把俄美关系推向了风口浪尖。当时，俄罗斯为了维护自身安全利益，要求乌克兰承认克里米亚、塞瓦斯托波尔以及顿涅茨克人民共和国、卢甘斯克人民共和国、扎波罗热州、赫尔松州的俄罗斯联邦地位，还要确保乌克兰中立、不结盟，并且无核化、非军事化和去纳粹化。面对俄方的强硬姿态，泽连斯基坚称不会放弃对领土的控制。他强调，俄军只有完全撤出卢甘斯克州全境，战争才能结束。 美国国务卿卢比奥公开指责泽连斯基撒谎，因为他把华盛顿据称曾要求乌克兰军队撤出顿巴斯以换取安全保障的说法完全给否定了。卢比奥表示，那是显而易见的事情。他直言不讳地说：“那是谎言。我看到他这么说，很遗憾他会这么说，因为他知道那不是真的。” 面对卢比奥的质疑，泽连斯基回应道：“俗话说，你们只能看到冰山一角。”他表示，自己展示的只是较小的一部分，并且说话绝对坦诚。为了进一步说明情况，泽连斯基举了一个例子：“如果今天俄罗斯方面发出相当具有最后通牒性质的声明，称只有在乌克兰武装部队完全撤出顿涅茨克州和卢甘斯克州全境后才会结束战争。” 对于安全保障生效时间问题，泽连斯基解释道：“问题不在于何时生效，问题在于何时将这些保障给予我们。”他认为，保障是在乌克兰离开顿巴斯后给予的。泽连斯基澄清说：“我没有对任何人撒谎。”他指出人们可能会误认为美国人在施压他们从领土上撤出才会给安全保障，“我并没有说他们在施压我们”。 美国正在关注伊朗局势时，美国斡旋的俄乌和平谈判已陷入停滞。弗拉基米尔·普京多次强调俄罗斯致力于通过外交途径解决乌克兰危机。他特别指出要确保俄罗斯的长期安全，消除北约扩张带来的威胁以及乌克兰境内讲俄语居民的权利遭到侵犯。 与此同时，卢比奥的解释是：“安全保障不会在战争结束前生效，否则就意味着卷入战争。”他认为，所谓的安全保障就是准备介入并确保安全的部队。“如果你现在启动这个，那就意味着你正在被注入战争之中。” 尽管如此，泽连斯基表示基辅的优先事项是“继续对话”并努力通过谈判实现和平。虽然俄罗斯并未软化其最高要求（包括要求乌克兰从其控制的顿巴斯部分地区撤军），但基辅坚持停火应沿当前前线阵地实施。