问题——复杂生命体系中实现致病蛋白的“定点、定时”清除，一直是化学生物学和生命科学领域的重大挑战。许多疾病的发生与异常蛋白的积累或功能失衡密切对应的——若能选择性清除这些蛋白——将为疾病治疗提供新思路。然而，在活体环境中实现高精度控制并非易事：既要确保仅作用于目标蛋白，又要避免在不相关组织或不恰当时间触发降解，否则可能影响安全性和疗效。 原因——目前主流的靶向蛋白降解技术依赖细胞内泛素-蛋白酶体系统，通过分子设计将目标蛋白与E3泛素连接酶结合，进而触发泛素化降解。此策略虽提供了选择性清除的框架，但在实际应用中面临两大限制：一是时间控制不足，药物进入体内后难以精确调控降解的启动和持续时间；二是空间选择性有限，分子在不同组织的分布和滞留受多种因素影响，往往难以兼顾组织特异性和降解效率，导致效果下降和潜在脱靶风险。这些问题成为技术从实验室走向临床应用的主要障碍。 影响——中国科学院化学研究所汪铭团队提出超分子靶向嵌合体（SupTAC）新策略，利用超分子结构作为平台调控蛋白降解过程。研究团队通过金属-有机笼多级自组装技术构建了结构稳定的超分子纳米颗粒，并在其表面组装两类关键配体：一类用于识别靶蛋白，另一类用于招募E3泛素连接酶，从而在活体环境中实现对靶蛋白降解的精准调控。相关成果于北京时间1月17日发表在《细胞》杂志上。 对策——该研究的突破主要体现在“可编程”和“可控性”两上。首先，通过更换不同靶蛋白配体，SupTAC平台可适配多种目标蛋白，为多靶点疾病治疗提供灵活方案。其次，团队利用纳米颗粒的表面性质和体内识别机制，实现了在肺、肝等特定组织中的靶蛋白降解。例如，在肺部成功降解长链酰基辅酶A合成酶，显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡和炎症反应。这一成果不仅证明技术“能降解”，更实现了“在需要的位置降解”，解决了体内应用的核心难题。 在时间控制上，团队引入生物正交激活策略，对蛋白招募配体进行“锁定—激活”设计。配体在未触发时保持沉默，通过外源小分子激活后，可在特定时间窗口启动蛋白降解。这一设计提升了干预的精准性，有助于在治疗窗口或关键病理节点启动降解，减少系统性影响，同时为疾病机制研究提供更精细的工具。 前景——SupTAC在包括非人灵长类动物在内的多种模型中表现出高效且可控的降解性能。业内认为，靶向蛋白降解技术的未来竞争焦点在于能否在复杂体内环境中实现“按需降解”。SupTAC通过整合“时间开关”和“组织定位”设计，为蛋白质稳态调控开辟了新路径，也为疾病研究和药物开发提供了新思路。下一步，团队将围绕安全性、体内代谢规律、组织特异性优化及产业化制备等问题展开研究，推动技术向临床应用。随着多学科交叉融合，这一策略有望加速靶向蛋白降解技术的临床转化。
蛋白质降解技术的突破标志着生命科学向更精准、更可控的方向迈进；超分子靶向嵌合体的成功研发，不仅展现了我国科学家的创新能力，更为复杂疾病治疗提供了全新工具。随着技术的完善和临床转化，此成果有望为蛋白质有关疾病的防治带来新希望，推动精准医学的深入发展。