血脑屏障是保护大脑的重要生理防线，但也成为脑神经疾病药物研发的一大障碍；这道屏障严格控制物质进出，使不少实验室效果理想的候选药物难以有效进入脑组织，临床转化因此受阻。如何在不牺牲安全性的前提下实现有效递送，一直是神经医学领域的核心难题。清华大学生物医学工程学院张明君教授团队与首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队从解剖学入手，找到了新的切入点。研究发现，颅骨内的骨髓并非封闭静止的结构，而是通过诸多微小通道与脑膜相连。这条天然迁移通路可使免疫细胞在生理或病理状态下绕开血脑屏障，快速、定向进入脑内病灶区域，为中枢神经系统药物递送提供了新思路。 基于此生物学机制，研究团队提出并验证了经颅骨骨髓微创注射的给药策略：将白蛋白纳米颗粒直接注入颅骨骨髓腔后，纳米颗粒被颅骨骨髓中的免疫细胞高效摄取，形成所谓的“颅骨免疫细胞微纳机器人”。这里的“机器人”并非机械装置，而是指吞噬并携带纳米颗粒的免疫细胞。纳米颗粒本身不具备主动靶向能力，但在被细胞摄取后，可随免疫细胞迁移至病灶部位，从而实现更精准的药物递送。 该给药方式在安全性上表现突出。纳米颗粒在体内的系统暴露较低，几乎不进入外周血液及主要脏器，对免疫细胞活力影响不明显，显示出良好的生物安全性。借助组织透明化与三维成像技术，研究人员直接追踪了递送过程：在正常状态下，仅有少量颅骨免疫细胞经微通道迁移；而在脑卒中发生后，迁移大幅增强，纳米颗粒在脑膜及病灶区出现明显富集。 动物实验结果显示，该策略具备明确的治疗潜力。在急性缺血性脑卒中小鼠模型中，即便给药剂量仅为传统静脉注射的1/15，经颅骨骨髓给药仍能显著减小脑梗死体积、缓解脑水肿，并改善神经功能。长期随访更表明，该策略不仅有助于减轻急性期损伤，还可在28天内持续降低脑萎缩程度、保护脑结构，提高动物存活率，并改善学习、记忆与运动表现。 研究团队还开展了人体探索性临床研究。初步结果提示，经颅骨骨髓给药的操作流程明确，患者对手术耐受性较好，随访期间未见与给药有关的严重不良事件，神经功能恢复呈现积极变化，为后续临床研究提供了初步依据。 展望未来，研究团队认为，这条通路的价值可能不止于药物递送。作为一种微创、高效、直达大脑的生物物料传输路径，它有望与脑机接口技术结合，发展为可同时承载物料、能量与信息交互的多维接口，从而在一定程度上缓解大脑与人工系统之间长期存在的物质交换与信息交互壁垒。尤其是借助“微纳机器人”实现基于神经信号反馈的闭环、按需给药，有望为脑机智能融合研究提供新的技术路线。
从基础机制发现到转化路径探索，这项研究展示了中国科研团队在原始创新与交叉融合上的持续推进；它为神经系统疾病的治疗递送提供了新的可能，也为生命科学与工程技术的结合提出了更清晰的方向。随着更多验证与完善展开，人类对大脑此复杂系统的干预与理解，或将因此获得新的工具与空间。