上海交通大学的一个研究团队揭示了强迫症(OCD)中的一种新的染色质调控机制，为这一困扰人类的疾病提供了新的线索。强迫症在全球的终身患病率可达到3%，其发病机制一直以来就像是一团乱麻，涉及到基因和环境因素的复杂交互。然而，科学家们长期以来一直无法理清这两者之间的具体关联。 这次研究中，上海交大团队把53个核心家系纳入了实验室研究。这些家系包括患者以及他们健康的父母。通过全基因组测序技术，研究人员首次发现了一些极罕见的突变。这些突变并不是很普遍，而是隐藏在人群中，很难被发现。他们发现这些突变集中在调节染色体结构的蛋白质上，导致精神疾病的“墙”被砸出洞来，给强迫症的发展提供了机会。 研究人员进一步把53个家庭中的血液样本进行了测序。通过这个过程，他们锁定了只出现在患者身上的新发突变。结果显示，有24个错义突变和1个大片段缺失都集中在调节染色体结构的蛋白质上。此外，还有大量非编码突变集中在染色体关键区域。这表明，这些突变不是无关紧要的微小变化，而是直接对整个系统造成影响。 研究人员将胚胎期和出生后人脑表达数据进行比对分析，发现这些致病基因组成了一个“染色质调控”生物子网。这个子网与多巴胺、谷氨酸等神经递质基因密切相关。这意味着染色体结构异常可能像多米诺骨牌一样推倒一系列神经递质通路，最终导致强迫思维和仪式动作。 统计数据显示，大约50%的OCD患者携带至少一个严重新发突变。这个发现为“新发突变假说”提供了支持：自然选择淘汰了大部分致病突变，但是强迫症的“墙洞”往往是由那些新发生的还没有来得及遗传给下一代的突变挖出来的。这个发现为破解“遗传瓶颈”提供了新的方向。 研究团队还发现，OCD基因和抽动症基因有很多功能上的重叠之处，但是它们在脑发育阶段、脑区以及细胞类型上存在差异表达。这意味着两种疾病共享相同的病理过程，但由于时空错位才表现出不同形式——同一堵墙上不同的砖块被敲击时会发出不同声响。 这个项目已经把致病突变、网络通路以及潜在药物靶点都打包起来了。未来可能会利用这些信息来精准干预染色质修饰酶或神经递质受体。如果临床试验验证有效，强迫症或许能够摆脱千人一面的治疗模式。 这项研究得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市教委科研创新计划、上海市卫生健康委员会等多方资助。文章已经在线发表于《Science Advances》。未来研究团队将扩大样本量到数千人进一步验证染色质修饰在OCD中的普遍性，并探索其是否可以应用于其他焦虑谱系障碍。