胆汁酸脂肪消化吸收中发挥基础作用；正常情况下，肝脏合成的胆汁酸先进入胆囊储存——进食后释放至肠道——通过乳化作用促进脂肪形成微胶粒，提高吸收效率。为维持体内胆汁酸库的稳定与代谢平衡，人体约九成以上胆汁酸需要通过肝肠循环被高效“回收”。在该循环链条中，有机溶质转运蛋白OSTα/β承担将肠道重吸收后的胆汁酸从肠上皮细胞转运至门静脉血液、回流肝脏的重要任务，其功能紊乱与消化不良、胆汁淤积及肝损伤等问题密切涉及的。 长期以来，学界对OSTα/β的生理重要性认识较为明确，但其“如何组装、如何运转”缺乏直观而精细的结构证据，成为制约继续研究与干预策略形成的关键瓶颈。其难点主要在于：膜蛋白天然处于脂质环境中，稳定制备与高分辨率成像挑战较大；同时该转运蛋白具有双向转运特征，推断其构象变化与通道状态需结构、功能与计算模拟协同验证。缺少精细结构与动态认知，往往导致对疾病相关突变效应、药物作用位点以及药物相互作用风险的判断缺乏坚实依据。 鉴于此，我国科研团队通过长期技术积累与多手段整合，重构并解析出人源OSTα/β复合体的高分辨率三维结构，首次从结构层面给出清晰答案。一上，研究明确OSTα/β并非简单的二聚体组合，而是由两个OSTα亚基与两个OSTβ亚基构成的异源四聚体，各亚基之间相互作用紧密，为复合体稳定性与功能实现提供结构支撑。另一方面，研究结合结构解析、转运实验与分子动力学模拟提出“滑梯式”转运模型：底物通道呈半嵌入膜内的连续通路，胆汁酸可该通路中顺势通过，整体不依赖于传统溶质载体蛋白常见的大幅度构象翻转。该模型同时解释了OSTα/β的双向转运特征——转运方向由跨膜浓度梯度决定，体现出与经典“交替访问”机制不同的工作逻辑。 这一发现带来的影响，首先体现在基础科学层面：它将OSTα/β从已知胆汁酸转运蛋白的机制谱系中区分出来，提示膜转运蛋白家族中可能还存在更多未被认识的“非典型”转运范式，为理解胆汁酸跨膜转运提供新的结构框架。其次体现在医学与药学层面：当OSTα/β表达异常或功能受损时，胆汁酸回收效率与体内分布可能被打破，进而引发代谢失衡与肝胆肠相关损伤。结构机制的明确，为解释相关疾病的结构基础、识别关键位点与评估功能缺陷提供了可验证路径，也有助于更系统地研判药物沉积、药物-药物相互作用等风险线索。 围绕“从发现到应用”的对策路径，结构信息将为靶向干预提供更可操作的起点。其一，可围绕稳定正确组装与功能状态的思路探索“增强功能”的策略，用于改善因转运不足引起的胆汁酸循环障碍；其二，可基于选择性结合位点设计“抑制性”策略，服务于特定类型胆汁淤积等疾病的治疗需要。更重要的是，结构解析为药物筛选提供了“可对接、可验证、可迭代”的坐标体系，有助于提升研发效率与选择性，减少不必要的全身性副作用。 展望未来，随着结构生物学、计算模拟与功能实验的进一步耦合，OSTα/β研究有望从“静态结构”迈向“动态调控”，从“单一通路”拓展至“整体网络”。一上，可进一步解析不同底物、不同生理条件下的通道状态与调控机制，厘清其激素调节、应激响应与脂代谢中的系统作用；另一上，可结合临床突变与人群数据，建立“结构—功能—表型”的对应关系，推动精准分型与个体化干预。尽管目前尚无直接靶向OSTα/β的成熟药物，但其作为肝肠循环关键节点的地位，使其具备成为相关肝胆肠疾病潜在药物靶点的现实可能。
中国科学家这项研究不仅实现了基础研究的突破，也展示了结构生物学在生命科学研究中的重要作用。对OSTα/β机制的深入理解为治疗胆汁酸涉及的疾病提供了新思路，也为其他膜转运蛋白研究提供了参考。基于此发现的应用研究可能改变未来肝肠疾病的治疗方式。