胆汁酸在人体内扮演着多重角色，不仅参与食物消化吸收，还调节能量代谢和激素信号传导。
这些物质在肝脏与肠道之间往返循环，形成精密的肝肠循环系统。
然而，长期以来，科学家们对这一循环过程中的一个关键环节认识不足：胆汁酸如何从肠上皮细胞的基底侧膜被有效输出至门静脉血液中。
这个问题的存在源于对转运机制的认识局限。
在肝脏中，胆汁酸的转运遵循经典的"进出"模式：通过血窦侧膜的钠依赖转运蛋白进入肝细胞，再由胆小管侧膜的ATP结合盒转运体消耗能量将其泵出。
长期以来，研究人员推测肠道等其他上皮组织也应遵循类似逻辑。
但2004年发现的ostα/β蛋白打破了这一假设。
这种由ostα与ostβ亚基组成的异源二聚体被证实为肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者，但其具体工作原理始终是个谜团。
瑞金医院研究团队通过单颗粒冷冻电镜技术，成功获得了分辨率达2.6至3.1埃的高精度结构。
研究发现，ostα/β并非简单的二聚体，而是以对称的四聚体形式存在，由两个ostα-ostβ异源二聚体组成。
其中，ostα亚基展现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式，这种折叠方式在已知的任何转运蛋白家族中都未曾出现过。
ostβ亚基贡献的一条跨膜螺旋与ostα的第七个跨膜螺旋紧密相邻，共同稳定了蛋白的核心结构。
这一独特的结构特征解释了为何ostα/β被单独归类为SLC51蛋白家族。
进一步的功能分析揭示，ostα/β在靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽，该沟槽由富含半胱氨酸的胞内环区构成，并发生了广泛的棕榈酰化修饰。
这一结构特征为理解其转运机制提供了关键线索。
这项研究的临床意义重大。
胆汁酸代谢紊乱是多种肝胆系统疾病的重要病理基础，包括胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等。
通过对ostα/β结构与转运机制的深入解析，该蛋白首次成为具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点。
从临床转化角度看，通过靶向调控ostα/β的转运活性或转运方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性，并改善相关代谢异常。
这标志着胆汁酸相关疾病的治疗策略正在从"间接调控代谢通路"向"直接干预关键转运步骤"转变，代表了全新的治疗思路。
值得注意的是，结构比对分析还发现ostα/β与功能尚未完全明确的TMEM184蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性。
这一发现提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体，为重新认识TMEM184家族的生物学功能及其潜在疾病关联开辟了新的研究方向。
从机体稳态到疾病发生，许多关键环节并非缺少“参与者”，而是缺少“看得见的机制”。
此次研究将肠上皮胆汁酸外排这一长期缺口推进到可解析、可设计的层面，不仅回答了基础科学的关键问题，也为肝胆代谢疾病的精准干预提供了新的坐标。
面向未来，如何在确保安全性的前提下把结构认识转化为可控手段，并在真实世界人群中验证获益，将是检验这一突破临床价值与社会价值的重要标尺。