在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）还有额颞叶痴呆（FTD）这些让人头疼的神经退行性疾病里头，TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）跑到细胞核外面去聚在一起，这是个大问题。可到底是TDP-43这就把神经免疫细胞（主要是小胶质细胞）搞成什么样才导致认知不行，科学家还没完全搞明白。上海交通大学医学院附属新华医院的程维维团队最近在 EMBO Molecular Medicine上发了一篇论文，题目是“TDP-43病理把小胶质细胞诱发成坏死性凋亡导致认知障碍”。这个研究把TDP-43怎样驱动神经炎症搞清楚了，还给咱们提供了新的治疗方向。 研究组先用BV2小胶质细胞做了个模型，让TDP-43错误定位（NLSmut）。结果发现这个错误的TDP-43不仅让小胶质细胞更活跃、炎症因子更厉害，还把细胞活力搞低了，连吞噬功能也受损。为了找原因，他们做了个转录组测序分析。发现坏死性凋亡通路的关键基因Ripk3的表达猛增40多倍。接着实验证实，RIPK3蛋白和它的磷酸化水平都升高了，下游的MLKL也磷酸化了并跑到细胞膜上。乳酸脱氢酶大量释放这事儿也跟着发生了，这些表现都是典型的坏死性凋亡特征。 为了看清楚是怎么回事，研究组用GSK872这种RIPK3抑制剂或者把Ripk3给敲低了去干预一下。这样一来RIPK3和MLKL磷酸化就被抑制住了，坏死性凋亡进程也被阻断了。这不仅让细胞活力回升了点，炎症因子也少了些，吞噬功能也恢复了。这说明RIPK3介导的坏死性凋亡确实是TDP-43病理和神经炎症之间的关键纽带。 那到底是怎么导致Ripk3基因变多的呢？原来在正常状态下，细胞核里的TDP-43通过RRM1结构域去抓Ripk3基因启动子区那个GT重复序列去了，阻止它转录。一旦TDP-43跑到核外面去了，核里的量就少了很多，对Ripk3的抑制作用也就没了。RNA聚合酶II就来得多了点，这就把RIPK3蛋白给高表达出来了。 接下来他们又在有TDP-43病理的小鼠身上做实验。海马区的小胶质细胞果然也激活了RIPK3/MLKL通路还伴有神经炎症和记忆问题。他们给小鼠侧脑室注射GSK872把RIPK3给抑制住以后脑里坏死性凋亡的标志物和炎症水平都降下来了记忆能力也变好了。 总结起来就是这个流程：TDP-43在细胞核里的功能没了 → Ripk3的转录抑制解除了 → RIPK3蛋白变多了 → 小胶质细胞坏死性凋亡发生了 → 神经炎症和认知损伤也来了。这个发现让咱们更清楚地看到了TDP-43蛋白病是怎么发病的道理。现在的RIPK3抑制剂可能有血脑屏障穿透性的问题但这个研究给以后开发专门对付AD、ALS、FTD这些有TDP-43病理疾病的药指明了方向。