最近几年，AI技术的发展让大分子药物发现的过程发生了翻天覆地的变化。在过去，这个领域一直被技术门槛挡在门外，但是现在，82家公司和Big Pharma巨头们纷纷入场，他们利用人工智能技术给这个领域带来了新的活力。从2016年到现在，这些公司已经通过融资和合作积累了大量资金，2021年融资达到了39亿美元的高峰，虽然2022年下降到了7亿美元，但是仍然保持着较高的投资水平。比如Evaxion个性化多肽癌症疫苗、ZielBio plectin单抗和PharmCADD SARS-CoV-2 mRNA疫苗等产品已经进入II期临床试验阶段。此外，还有Peptilogics多肽抗生素和SparX Therapeutics claudin 18.2单抗等项目正在I期临床试验中推进。 尽管大分子药物发现还面临很多挑战，但是它的市场潜力依然巨大。过去的五年里，82家初创公司带着AI算法涌入这个领域。其中超过60%是2018年至2022年成立的公司，这表明AlphaFold等开源工具一出现就激发了创业热情。基因泰克、默沙东、艾伯维和阿斯利康等Big Pharma巨头也不再只是“买License”，而是通过自建平台和收购初创公司的方式来加速研发进程。例如，基因泰克收购了Prescient Design，默沙东与BigHat和Absci签订了战略合作协议，艾伯维牵手AbCellera等等。 这些巨头的动作也反映了他们对AI技术在大分子药物发现中应用价值的认可。2016年只有10项合作项目，而到了2021年这个数字飙升到了51项。同时，融资市场上也有一些值得关注的现象：AbCellera在2020年IPO时获得了5.55亿美元的资金，Absci在2021年IPO时获得了2亿美元的资金，Generate Biomedicines在2021年B轮融资中获得了3.7亿美元。 然而，AI并不是一个魔法棒，它也不是万能的。要想真正释放它在大分子药物发现中的潜力，还需要克服很多难题。流程、数据和场景这三个方面需要同时并进才能实现目标。科学家们需要把模型训练、预测和验证做成一个流水线式的服务平台；数据方面需要整合公共库、公司内部筛选库和临床样本数据建立自动标注闭环；场景方面需要把AI技术应用到试验设计、患者分层和风险预测等后端环节。 虽然现在没有一款产品成功上市，但是管线仍在不断爬升。肿瘤学仍然是最大的靶点领域（8个分子），但是RNA疗法与多肽疗法也占临床前资产的一半比例。这表明抗体设计复杂度最高、数据缺口最大仍然是行业共识。 总的来说，《Nature Reviews Drug Discovery》一篇长文系统盘点了AI在大分子药物发现中的应用情况，并为行业描绘出一幅“从靶点到候选化合物”的加速地图。AlphaFold2之后，RoseTTAFold、ColabFold、OmegaFold等开源模型将蛋白质结构预测准确率推到“原子级别”，让科学家们能够更好地理解靶点结构并进行优化。功能预测方面利用梯度提升树、分子动力学等算法计算抗体亲和力等关键参数误差控制在10%以内节省数百万美元成本。 此外，生成式AI技术也能够直接生成全新的蛋白质或抗体序列，并形成闭环研发流程：算法提出候选分子，实验验证功能并迭代优化。总之，《Nature Reviews Drug Discovery》文章表明《Nature Reviews Drug Discovery》文章表明《Nature Reviews Drug Discovery》文章表明这次技术革命才刚刚进入加速带。