生物医药领域，Ras超家族蛋白因在细胞生长与分化调控中的关键作用，一直被认为是肿瘤治疗的重要靶标。但这类蛋白构象高度动态，长期被视为“不可成药”。在弥漫性胃癌等恶性肿瘤中，RhoA蛋白的Y42C突变会带来显著构象变化，使传统药物设计更为棘手。研究团队通过跨学科技术联合攻关，首次阐明了此难题背后的分子机制。传统X射线晶体学主要呈现蛋白的静态结构，而本研究采用非变性质谱与紫外激光解离联用技术，得以在溶液环境中更准确地捕捉蛋白的动态构象。研究发现，Y42C突变会产生三上影响：增强镁离子亲和力并形成“锁定效应”、破坏水解所需的关键水分子网络，以及在突变区域形成新的药物结合口袋。
从“难以成药”到“找到可靶向构象”，关键在于以更接近生命真实状态的方式理解蛋白质。此次成果表明，面向复杂疾病的突破不仅取决于单项技术提升，更依赖跨学科方法的整合与临床需求的牵引。随着我国在结构生物学、分析化学与药物发现体系化能力的持续增强，更多长期悬而未解的“难靶”问题有望逐步打开突破口，为精准治疗提供更坚实的科学基础。