问题：mRNA药物研发提速，但“递送到哪里、递送多少、递送多久”仍是产业化的关键；脂质纳米颗粒（LNP）作为目前最成熟的mRNA递送载体之一，已在疫苗和基因治疗中展现价值。但在实际应用中，许多体系更易在体内富集于肝脏，对脾脏、淋巴结等免疫对应的器官或特定病灶组织的选择性仍不足。这不仅会影响疗效，也可能带来用量上升、安全窗口变窄等风险。 原因：离子化脂质是LNP递送性能的核心，其亲水头部、疏水尾部及连接结构共同决定mRNA的包裹压缩、血液循环稳定性，以及进入细胞后的内体逃逸效率。以往改良多依据二维结构或经验规则，难以捕捉脂质在水相与膜环境中不断变化的三维构象。由于离子化脂质构象高度动态，头部是否暴露、尾链如何排布，会改变其与mRNA磷酸骨架、细胞膜及血清蛋白的相互作用，进而影响递送效率和器官分布。也就是说，缺少对“三维构象—功能表现”关系的系统理解，是LNP更实现精准递送的重要瓶颈。 影响：研究通过组合化学扩展候选空间，建立包含1408种离子化脂质的结构库，并在有机—水相转变等关键过程中引入分子动力学模拟，提取不同脂质在溶液中的构象变化轨迹。团队将空间构象的密度分布对齐叠加，并投影为可用于训练的二维“构象图谱”，把“构象信息”纳入性能预测，形成从结构设计、构象解析、性能预测到实验验证的闭环流程。结果显示：能形成稳定锥形构象且头部充分暴露的脂质，更利于mRNA结合与后续释放，并提升内体逃逸效率；而头部被尾链遮挡或构象不规则的脂质，整体递送表现较弱。上述规律在体外转染与体内表达评估中得到一致验证：部分候选分子的转染能力超过常用对照脂质，肌肉注射后蛋白表达更强，也更容易到达与免疫应答密切相关的组织部位。 对策：在此基础上，研究利用构象特征建立筛选模型，对候选脂质进行快速分层与优选，获得P1等新型脂质分子。机制探索提示，锥形构象可促使头部暴露、增强与mRNA的相互作用，同时更易形成特定的蛋白冠，从而改变体内“生物学身份”，影响器官归巢。动物实验进一步显示，这些新型脂质构建的纳米颗粒可增强mRNA疫苗诱导的免疫反应，并在相关模型中表现出抑制肿瘤生长的效果。业内人士认为，该策略的意义不仅在于找到少数高性能分子，更在于提供可复用的设计方法：用可量化、可预测的构象指标，将递送体系从“反复试错”推进到“可计算设计”。 前景：随着mRNA疫苗、肿瘤免疫治疗和罕见病基因疗法加速发展，递送系统将从“可用”走向“更可控、更定向”。构象驱动的筛选框架有望缩短研发周期、提高命中率，并推动面向脾脏、淋巴系统乃至更多器官的可编程递送逐步落地。下一步仍需围绕安全性与可制造性持续验证，包括不同剂型和给药途径下的长期毒理、免疫反应谱、批间一致性与规模化生产工艺。同时，建立更开放的构象—性能数据库和统一评估标准，将有助于多团队在不同场景下复现与迭代，加快成果向临床转化。
这项研究从分子构象入手，为LNP递送的精准化提供了新的突破路径，也显示出我国在涉及的前沿领域创新能力。随着更多“构象—功能”规律被厘清，mRNA等新型疗法的递送效率与可控性有望更提升。正如参与研究的科学家所言：“精准医疗不仅需要发现新的靶点，更需要打造智能化的‘药物快递系统’。”这个跨越物理化学与生命科学的交叉探索，正在为下一代治疗技术打开更快的通道。