长期以来，嗅觉受体被视为“只负责闻味道”的分子开关：鼻腔中以相对低亲和力识别环境中挥发性气味分子，完成气味感知。然而，从药物研发视角看，嗅觉受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）大家族。GPCR是现代药物最重要的靶点类别之一，但既往临床用药主要集中在非嗅觉GPCR领域，占据数量优势的嗅觉受体长期“沉默”，缺少可被验证和转化的明确靶点与特异性配体。此格局使得“嗅觉受体能否成为治疗靶点、如何被小分子精准调控”成为制约该领域走向应用的重要问题。 针对这一科学与转化的双重瓶颈，山东大学孙金鹏教授团队与于晓教授团队分别从内源性代谢信号与外源性气味分子两条路径切入，围绕II类气味受体Or5v1/Olfr110开展系统研究，提出其兼具“嗅觉识别”和“代谢调控”的双重核心功能，并给出了结构与机制层面的证据链。 在“原因”层面，研究的一项关键进展在于：发现该受体不仅能识别外界气味分子，更能以纳摩尔级别高亲和力响应内源性氧化脂质12(S)-HEPE。相较传统观点中嗅觉受体“低亲和力、只感知环境气味”的特点，这一发现意味着部分嗅觉受体可能承担体内信号感知与代谢调节的任务，具备类似经典激素或脂质信号受体的生理意义。结合临床队列分析，12(S)-HEPE水平与体重指数（BMI）呈负涉及的，为其与能量代谢状态关联提供了人群层面的线索。机制研究更指出，该配体通过Olfr110介导的信号通路促进肝脏脂肪酸氧化，改善血糖稳态并减轻肥胖表型，提示这一受体轴可能处于“脂质信号—能量消耗—代谢稳态”的关键节点。 ，另一项研究从“气味分子识别”入手，筛选到源自草本植物佩兰的天然不饱和脂肪酸PL45，能够有效激活小鼠Olfr110。研究利用冷冻电镜解析PL45与Olfr110及其下游信号蛋白形成复合物的结构，发现该受体具备独特的较大配体结合空间，并呈现“双口袋”识别特征：一侧更偏向识别配体极性末端，另一侧适配疏水脂肪链。更重要的是，研究将这一规律拓展到OR5家族多个成员，提示II类气味受体对疏水性脂肪酸类气味分子可能具有相对一致的结构适配策略。该结构机制为理解脊椎动物嗅觉系统在环境变化中的功能适应提供了新的理论支撑，也为后续开展受体选择性配体设计奠定了基础。 在“影响”层面，两项研究共同推动嗅觉受体研究从“感知科学”迈向“代谢医学”。其一，受体与内源性脂质信号的高亲和力耦联，扩展了嗅觉受体配体谱与功能边界，使“嗅觉受体参与代谢稳态”从现象描述走向可验证的分子机制。其二，研究报道的小分子激动剂在动物模型中表现出依赖该受体的代谢改善效应，为嗅觉受体作为可药靶点提供了直接证据，有望为肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病干预开辟新的研发方向。其三，结构解析带来的“可视化”信息，将提高药物化学优化与选择性提升的效率，为从基础发现向候选药物推进创造条件。 在“对策”层面，业内普遍关注如何将基础发现转化为稳定、可控、可评估的干预手段。基于本次研究的进展，后续工作可在三上着力：一是加强人群样本与多中心数据验证，明确内源性配体水平与体重、血糖、肝脂等指标的因果关联与适用人群；二是推进小分子激动剂的药代动力学、安全性与长期效应评估，尤其关注不同组织表达导致的潜在非预期效应；三是结合结构信息开展更高选择性、更佳口服生物利用度的化合物优化，并建立可解释的药效生物标志物体系，提升临床转化可行性。 在“前景”层面，嗅觉受体数量庞大、家族成员多样，既是挑战也是机遇。若能在受体表达谱、内源性配体网络与下游通路之间建立系统图谱，嗅觉受体有望成为代谢调控乃至免疫、炎症等领域的新型靶点库。不容忽视的是，此前研究亦提示部分嗅觉受体在非嗅觉组织存在异位表达并影响疾病进程，这意味着嗅觉受体研究的价值正在从单一感官生物学延伸至多系统疾病机制解析。随着结构生物学、化学生物学与临床研究的交叉融合，嗅觉受体从“未知靶点”走向“可药靶点”的路径正逐步清晰。
该研究不仅拓展了对嗅觉受体的认知，还为代谢疾病治疗提供了新思路；随着我国在GPCR研究领域的持续突破，未来有望开发出具有自主知识产权的创新药物。