问题—— 胆汁酸在人体脂肪消化与吸收中起到不可替代作用。胆汁酸由肝脏合成后进入肠道参与乳化脂肪，再经肠道吸收返回肝脏，形成胆汁酸的肝肠循环。此循环是否顺畅，直接影响脂肪消化效率，并与多种代谢对应的疾病风险密切相连。在这一过程中，位于肠道上皮等部位的关键转运蛋白OSTα/β承担胆汁酸跨细胞膜转运任务。然而，长期以来，OSTα/β究竟如何组装成稳定工作单元、如何在膜内完成胆汁酸的识别与跨膜移动，缺乏直接的结构证据，成为制约相关机理研究与药物靶点开发的核心难点。 原因—— 跨膜转运蛋白往往嵌于脂质膜中，结构柔性大、纯化与稳定性获取困难；同时，胆汁酸等小分子底物在动态结合、释放过程中的瞬时状态难以捕捉。传统观点中，许多溶质载体蛋白依赖“交替访问”机制：蛋白需要在面向膜内与面向膜外之间发生较大构象变化，以实现底物跨膜转移。但对OSTα/β来说，其真实构象变化幅度、底物路径与能量学基础始终未被厘清，导致学界对其工作方式存在多种假设与争论。 影响—— 针对上述难题，中国科学院物理研究所姜道华团队联合北京大学雷晓光团队等多家单位，通过重构OSTα/β并解析高分辨率冷冻电镜结构，首次给出关键答案。研究表明，OSTα/β并非简单的二聚体，而是由两个OSTα亚基与两个OSTβ亚基组成四聚体结构，亚基间相互作用紧密，为蛋白稳定工作提供了结构基础。更重要的是，研究在结构层面揭示胆汁酸结合口袋：口袋内带正电的关键残基与胆汁酸分子上带负电的基团产生静电吸引，从而有利于底物结合与转运选择性。这一发现为解释不同胆汁酸或类似分子的亲和差异提供了直接线索，也为后续开展定点突变验证与结构导向设计奠定了坐标系。 在转运过程上，研究继续结合分子动力学模拟提出关键动态：胆汁酸在跨膜转运中会经历一次180度翻转，其“头部”朝向由细胞内侧转向细胞外侧，而蛋白整体构架保持相对稳定。基于此，研究提出OSTα/β采用新型“滑梯式”转运模型：蛋白不依赖大幅度构象切换，而是通过一个半嵌入膜内的特殊通道，为胆汁酸提供连续的移动路径，实现双向转运；转运方向则由膜两侧胆汁酸浓度梯度决定。这一机制在概念上区别于经典“交替访问”，为跨膜转运蛋白多样性提供了新的范式，也有助于更准确理解胆汁酸稳态调控的关键环节。 对策—— 从应用视角看，胆汁酸代谢紊乱与胆汁淤积性肝病、脂质代谢异常等问题存在关联，OSTα/β被认为是潜在干预靶点之一。结构解析带来的直接价值在于：其一，可据此识别影响底物结合与通道通行的关键位点，为筛选抑制剂或调节剂提供明确靶区；其二，可结合疾病相关突变或功能缺陷数据，解释临床表型背后的分子原因，为精准诊疗提供证据链；其三，可围绕“滑梯式”通道开展结构导向药物设计，减少盲目试错，提高研发效率。同时，研究也提示在药物开发中需要兼顾胆汁酸肝肠循环的系统性影响，避免单点干预造成新的稳态失衡。 前景—— 业内人士认为，随着冷冻电镜与计算模拟等手段的持续进步，转运蛋白研究正从“静态结构”迈向“结构—动力学—功能”一体化解析。下一阶段，围绕OSTα/β仍有多项关键问题值得推进：其一，胆汁酸种类多样，不同结构胆汁酸是否共享同一通道与同样的翻转路径；其二，蛋白在不同膜环境、不同离子强度或与伴侣蛋白互作条件下，通道是否会出现更精细的调控；其三，如何将结构机制与动物模型、临床数据对接，评估靶向调节OSTα/β在疗效与安全性之间的边界。可以预期，若能在机制验证、候选分子筛选与药效评价上形成闭环，该成果有望推动胆汁酸相关疾病干预策略的迭代升级。
这项基础研究展示了生命科学探索对医学进步的推动作用。随着中国科研实力的提升，此类原创发现将持续涌现，为全球健康挑战提供新的解决方案。