衰老是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的首要风险因素，但其分子机制仍未完全厘清；近日，一项研究整合单细胞甲基化测序、染色质构象分析和空间转录组技术，系统梳理了大脑衰老过程中的关键表观遗传变化。研究团队对年轻、中年和老年小鼠的八个关键脑区进行分析，构建了超过13万个单细胞甲基化组和7万多个联合染色质构象-甲基化组核的高分辨率图谱。通过多维数据整合，研究人员定义了36种主要脑细胞类型，并发现转座子——曾被视为“垃圾DNA”的遗传元件——在衰老过程中出现广泛去甲基化。这个变化呈现细胞类型特异性，其中兴奋性神经元的变化比抑制性神经元更明显。更研究显示，转座子去甲基化并非单独发生，而是伴随染色质可及性上升以及涉及的RNA表达增加。这提示长期被沉默的遗传元件在衰老大脑中可能被重新激活，并对细胞功能产生影响。此外，研究还观察到，衰老过程中染色质拓扑关联结构域（TAD）边界整体增强，并与CTCF蛋白结合位点的染色质可及性增加密切相关。CTCF是维持基因组三维结构的重要因子，其结合增强可能反映了细胞对衰老相关表观遗传紊乱的补偿性调节。值得关注的是，空间转录组分析表明，即便属于同一种细胞类型，不同脑区的细胞对衰老的反应也存在明显差异，显示出衰老的区域异质性。研究人员还开发了深度学习模型，可利用多模态表观遗传特征预测衰老相关的基因表达变化，为后续构建“虚拟”衰老模拟系统提供了方法基础。
大脑衰老研究正在从“描述变化”走向“解释机制”和“建立可预测模型”；当细胞类型、空间位置与多组学信息被放在同一框架下，衰老中的关键环节更有可能被准确定位。未来，围绕表观遗传稳态与基因组结构维护的基础研究，或将为神经退行性疾病的早期识别与干预提供更清晰的理论依据和研究路径。