问题——人体细胞间的信息传递高度依赖受体蛋白。其中，G蛋白偶联受体（GPCR）分布广、类型多，参与感知、情绪调节、心血管与代谢等关键功能，也是多类药物的重要靶点。然而临床中，受体基因突变或结构异常可能导致受体“卡滞”或“错位”，使信号传导长期偏离正常轨道，患者症状因此持续存在。由于这类蛋白位于细胞膜上，结构复杂且构象多变，传统小分子药物和常规生物制剂往往难以覆盖其跨膜区域的关键表位，一些重要调控区域长期缺少有效干预手段。 原因——跨膜蛋白研究常被视为结构与功能解析的难点。一上，受体跨膜表面存传统药物难以触及的空间，靶点可及性受限；另一上，受体信号并非简单的“开”与“关”，同一受体可不同构象间切换，触发不同通路。若药物难以稳定特定构象，就难以实现更精细的功能调控。面对这些挑战，浙江大学张岩团队与章敏团队提出新思路：不再只依赖传统药物从外部作用受体，而是为受体关键结构“加装”可定制的跨膜蛋白部件，通过精准结合并稳定构象，实现对受体功能的定向调节。 影响——为将原本难以解析的跨膜表面转化为可计算、可设计的结构空间，团队先构建“计算探针”，对受体跨膜表面进行系统扫描，识别潜在结合界面与调控位点，从而缩小设计范围。在此基础上，综合蛋白序列特征、折叠构象与结合位点等因素，团队引入生成式扩散模型，并采用“结构提示”策略，在缺乏天然模板的情况下生成可信度较高的蛋白结构方案。随后，研究通过细胞功能实验与冷冻电镜等手段进行结构与功能的双重验证，最终获得可与特定GPCR跨膜表位精准结合、并稳定受体特定构象的跨膜蛋白部件。实验显示，这些部件可实现正向激活、负向抑制及偏向性调控等不同效应，说明其不仅能实现“开机”“关机”，还可在一定程度上重塑信号输出方式。 对策——业内普遍认为，未来药物研发与疾病干预将更强调机制导向与精确调控。该研究给出的路径，是把计算设计与实验验证形成闭环：先用计算方法定位可调控表位，再以结构导向的蛋白设计生成候选方案，最后通过实验快速筛选与校准。对于长期面临“药物可及性不足”的跨膜靶点，这类跨学科路线有望弥补传统手段在跨膜区域调控上的缺口。同时，依托可编程的模块化设计思路，未来或可针对不同突变类型、不同构象偏好，提供更具针对性的工具组合，使干预从“缓解症状”继续走向“纠正信号偏差”。 前景——研究人员指出，该平台为部分长期缺乏有效干预方式的受体功能障碍类疾病提供了新的可能，例如与GPCR功能异常有关的部分帕金森样综合征等。更重要的是，其价值不止于产出候选分子，也在于建立一套可复制的膜蛋白功能设计范式：将跨膜“难区”转化为可设计对象，把对复杂信号的调节从单一强度控制提升到对通路偏好与构象稳定的精细控制。随着结构解析技术、计算模型与高通量实验体系进一步融合，相关方法有望拓展至更多膜蛋白家族，为新药靶点发现、机制研究与精准干预提供新的工具。当然，距离临床应用仍需在安全性、递送方式、体内稳定性与长期效应各上完成多环节验证；后续研究也需要在可解释性、可制造性与跨受体通用性上持续推进。
浙江大学此次科研成果展示了人工智能与生命科学结合的应用潜力。随着技术优化和应用拓展，对应的方法有望推动精准医疗更发展，并为更多患者提供新的干预选择。研究也表明，跨学科协作与技术创新是突破复杂科学问题的重要路径。